可用光控制免疫开关杀伤癌细胞

近日，来自中国科学院过程工程研究所（以下简称过程工程所）和中国科学院大学等单位的研究人员，创建了一种新型全肿瘤细胞疫苗（TCV）平台，依据肿瘤进展情况在接种部位按需实施近红外光照，以此实现最佳的脉冲免疫增效。相关研究成果日前在线发表于《自然·通讯》。

什么是全肿瘤细胞疫苗？同其他肿瘤疫苗相比，全肿瘤细胞疫苗在对抗肿瘤时有哪些优势？这种疫苗未来的应用场景有哪些？8月21日，科技日报记者采访了开展这项研究的专家。

全肿瘤细胞疫苗具有个体化精准治疗潜力

长期以来，肿瘤疫苗被认为是一种有前景的肿瘤免疫治疗方式，它可以利用人体的免疫系统来对抗肿瘤细胞。在肿瘤疫苗中，全肿瘤细胞疫苗是一种经典的个体化肿瘤免疫疗法。

“具体而言，全肿瘤细胞疫苗是指将整个肿瘤细胞使用物理或者化学的方式灭活后得到的肿瘤疫苗。”论文共同第一作者、过程工程所副研究员吕岩霖告诉记者，灭活处理使肿瘤细胞丧失了固有的致瘤性，但又保留了其免疫原性，因此全肿瘤细胞疫苗具有一整套肿瘤特异性抗原及肿瘤相关抗原，可引起机体产生特异性免疫反应。

接种疫苗后，疫苗的肿瘤抗原会释放出来，诱导抗原提呈细胞（一类免疫细胞）对其进行识别、摄取和提呈，进而激活机体的免疫系统，对肿瘤细胞进行特异性杀伤，从而抑制肿瘤生长或清除肿瘤。

在吕岩霖看来，相对于其他肿瘤疫苗，全肿瘤细胞疫苗具有三大优点。“首先，从制备上来讲，全肿瘤细胞疫苗的制备过程简单，成本低廉，原料易获得；同时，全肿瘤细胞疫苗包含了肿瘤的全部抗原，可避免鉴定肿瘤抗原的复杂程序，且能够诱导多价免疫应答，降低了免疫逃逸的可能。”吕岩霖说，更重要的是，全肿瘤细胞疫苗因其包含肿瘤自体抗原，更具个体化精准治疗潜力。

然而，一切事物都有两面性，全肿瘤细胞疫苗也有缺点：其免疫原性弱且引起的免疫反应个体差异大。因此，亟须通过学科交叉发展新理念和新技术，以实现按需免疫增效。

在中国科学院院士、过程工程所研究员马光辉和过程工程所研究员魏炜的带领下，该所的科研人员基于肿瘤免疫治疗及生物剂型工程的多年研究基础，与中国科学院大学化学科学学院教授田志远开展了光功能材料与仿生剂型工程的交叉合作研究。

解决免疫原性弱、体内免疫反应不可控两大难题

谈起全肿瘤细胞疫苗的制备，论文共同第一作者、中国科学院大学博士研究生孟佳琦向记者详细介绍了灭活疫苗的制备方式。她说：“疫苗灭活通常有化学灭活、物理灭活等方式，核心思想就是破坏细胞的蛋白结构，使其失去生物活性。化学灭活通过化学试剂来完成，常用的化学试剂包括甲醛溶液等；物理灭活通过高温、紫外线、反复冻融等物理方法对细胞进行处理。”

孟佳琦解释，在制备过程中，传统的全肿瘤细胞疫苗经过灭活以后，细胞结构可能被破坏，存在着抗原泄漏或丢失等问题，进而表现为引起在机体内产生较弱的免疫反应。在使用过程中，传统全肿瘤细胞疫苗仍然存在着激发免疫反应较弱的问题，主要体现在抗原提呈细胞的募集效率低，抗原提呈能力弱，免疫反应不可控。

在这项研究工作中，研究人员为解决上述问题进行了专门设计。“我们先将具有光热效应的纳米颗粒负载于肿瘤细胞中，通过近红外光照诱导肿瘤细胞产生热休克蛋白，这种蛋白可以作为内源性免疫佐剂，提升免疫应答的效果。”论文共同第一作者、中国科学院大学化学科学学院鲍威尔博士说，“之后，我们又通过冻融的方式对处理好的肿瘤细胞进行灭活，即得到光控型全肿瘤细胞疫苗（LN-TCV），这样就可以确保肿瘤相关抗原能够全部保留。”

在单次接种免疫后，研究团队在接种部位应用近红外激光照射，就可以产生局部诱导的、温和的炎症反应。这一过程能够促进树突状细胞的募集、激活和呈递，然后激活淋巴结中的T细胞，进行后续的肿瘤细胞杀伤。

在此基础上，为了监测肿瘤生长速率，研究团队还提出了一个指标——肿瘤生长速率波动（FTGR）。肿瘤生长速率波动可以通过在接种部位重复的近红外激光照射，为合理地按需增强免疫反应提供标准，使得脉冲增效能够精准契合肿瘤的发展进程。

光控型全肿瘤细胞疫苗成果仍属于临床前研究

吕岩霖表示，这项研究解决了传统的全肿瘤细胞疫苗免疫原性弱的问题，也解决了体内免疫反应不可控的问题。

“在光控型全肿瘤细胞疫苗的构建过程中，我们通过光热纳米颗粒负载、用近红外激光照射肿瘤细胞诱导内源性佐剂的产生。通常内源性佐剂是用转基因的方式产生，而我们的这种方法比病毒介导的转基因过程更简单、更省时、更便于操作。”吕岩霖说。

同时，研究团队使用两次冻融的办法来灭活肿瘤细胞，一方面确保了肿瘤相关抗原能够全部保留并且不泄漏；另一方面，由该方法制备的疫苗能够确保肿瘤抗原在疫苗注射部位长时间存储。

此外，用近红外光这种简单且非侵入性的方法来操控免疫应答，是这项研究的一大创新点。

“在单次接种光控型全肿瘤细胞疫苗后，用近红外激光照射接种部位，就可以诱导局部发热，从而产生局部的轻度炎症环境，这促进了抗原提呈细胞的募集，增加了抗肿瘤免疫反应的程度，并且随着对抗肿瘤进程的监测，在必要的时机可再次通过近红外光照来进一步激发免疫响应，达到抑制或清除肿瘤的目的。”鲍威尔解释。

在吕岩霖看来，这种新的全肿瘤细胞疫苗平台探索了光学操控免疫反应的可行性，在临床转化上是具有强大潜力和美好前景的。“在未来，这一平台还有很大的发展空间。肿瘤微环境是非常复杂的，我们可以将疫苗从单一的肿瘤细胞拓展到肿瘤组织的多种混合细胞，这或许可以为免疫系统提供含有更丰富抗原的抗原库，为激活更个体化且更强的免疫应答提供可能，进一步改善和提升治疗效果。”她说。

未来在临床转化过程中，激光可能会被发光二极管（LED）代替，研究人员可能会设计远程控制和可穿戴的贴片LED，进一步提高患者的依从性和临床医生的可操作性。吕岩霖说：“我们甚至可以设想，未来接种全肿瘤细胞疫苗的患者在家中就能舒适地接受远程医疗，并借助智能手机进行治疗，从而有效地激活免疫反应和个性化医疗的即时操作。”

值得注意的是，研究人员也强调，这项研究成果仍属于临床前研究，实际临床疗效仍有待进一步验证。

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