CRISPR疗法治病能走多远

维多利亚·格雷患有一种被称为镰状细胞病的遗传性疾病，这种疾病会导致红细胞形成异常的“镰刀”形状，阻塞毛细血管，患者不但疼痛异常，还可能造成器官损伤。

自记事起，疼痛就一直伴随着格雷。随着年龄的增长，她的疼痛越来越严重，甚至会暂时失去手臂和腿的使用能力。因此，当她有机会成为第一个接受实验性CRISPR基因编辑治疗的人时，她接受了。

4年后的今天，疼痛不再出现，格雷可以像正常人一样全职工作。

格雷接受的治疗可能很快就会获得美国、英国和欧洲监管机构的批准，这将是第一个获得批准的CRISPR疗法。这一技术无疑可治疗甚至有可能治愈多种人类顽疾。但问题是它能走多远？它是一种仅偶尔使用的昂贵疗法吗？抑或是会变得广泛使用以至于未来人们都会接受的CRISPR注射？

攻克顽疾的希望

CRISPR基因编辑技术于2012年横空出世。它的出现得益于许多细菌产生所谓的CRISPR—Cas蛋白的发现，这些蛋白可在特定位点切割DNA。CRISPR—Cas蛋白的革命性之处还在于，目标序列是由一段“引导RNA”决定的，该RNA能与Cas蛋白连接并与任何匹配的DNA序列结合，而且RNA便宜且易于制造。

此后，全球数百个实验室开始在各种生物体中尝试CRISPR基因编辑，CRISPR相关的临床试验如雨后春笋般出现。

这些试验中大约有一半涉及治疗癌症——从癌症患者身上获取免疫细胞，对其进行编辑以更好地攻击癌症，然后再在体内替换它们。

其他CRISPR试验则涉及治疗遗传性疾病，例如镰状细胞病。这是由成人血红蛋白（血液中携带氧气的蛋白质）基因的两个拷贝（从父母双方遗传而来）的突变引起的。但少数两个基因拷贝都发生突变的人没有生病，因为他们在成年后也一直在产生胎儿血红蛋白，这给了研究人员一种启示：可使用CRISPR重新激活胎儿血红蛋白的产生。

这就是医生治疗格雷的方式。他们成功了。

瑕疵和解决方法

但必须知道的是，标准CRISPR-Cas9方法存在一个重大问题：它可能会导致靶向基因破坏，而不是基因编辑。

你可以把它想象成划掉整个单词来改善文本中的错误。它有时很有效，但治疗大多数遗传疾病时，需要的是纠正基因而不是划掉它们。完全切断DNA也存在安全问题：切割后错误的末端可能会连接在一起。

好消息是，科学家们已经开发出了几种解决方案。最有前途的就是碱基编辑，这种方式将4个DNA字母（A、G、T和C）中的一个直接转变为另一个，而不进行任何切割。

研究人员现已创建了第一个碱基编辑器。更多的此类工具仍在开发和改进中，但碱基编辑器已经产生了许多疗法，甚至已经挽救了生命。

工具在不断升级

去年，一位名叫艾莉莎的少女在所有常规的白血病治疗方法均告无效后，尝试了一种实验方法，改造免疫细胞来攻击癌症。

这些经过修饰的免疫细胞称为CAR-T细胞，是通过使用病毒向T细胞添加基因而产生的，使T细胞能够靶向特定的细胞类型。它们对于治疗多种形式的白血病非常有效。

问题是艾莉莎患有T细胞白血病，如果让CAR-T细胞靶向T细胞，治疗细胞就会互相残杀。因此，除了添加靶向基因外，研究人员还使用碱基编辑器来阻止其“胡乱攻击”。

事实上，研究人员通过碱基编辑总共做了4项额外的改变来改善细胞。在接受碱基编辑的CAR-T细胞后不久，艾莉莎的体内就没再检测到癌细胞。

现在判断她是否被彻底治愈，还为时过早。但碱基编辑已经体现出比标准CRISPR更强大、更安全的特征。由于它仅限于改变单个DNA字母，科学家们着手开发了先导编辑器。

先导编辑器能“切开”形成经典双螺旋形状的两条链之一，允许添加或删除大约40个DNA字母的短片段。

研究人员认为，这足以治疗95%的遗传疾病。去年有报告称，研究人员已经成功使用改良先导编辑添加了长达36000个字母的DNA片段。

仍面临成本障碍

工具包在不断丰富，但还有另一个主要问题：成本。

在获得批准之前，企业不会公布镰状细胞治疗的定价。鉴于镰状细胞疾病影响着全球数百万人，企业可能会适当降价，但这只是相对而言。

降低成本的一种方法是从单个捐赠者身上获取细胞并对其进行基因编辑，以便它们可用于对不同患者的治疗。这是“现成的细胞”，艾丽莎接受的细胞正是这样的。

虽然与提取和修改每个个体的细胞相比，使用现成细胞可大大降低成本，但任何基于细胞的疗法仍然会十分昂贵，因为不但技术操作起来复杂，研究人员还要在维持细胞体外生长的同时，确保其纯度、质量，以及最重要的安全问题。

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